“痛经”的原因找到了：细菌感染导致子宫内膜异位症

痛经在女性群体中广泛存在，但10%-15%的育龄妇女会因为子宫内膜异位症(Endometriosis，简称“EMs”)，在月经期间感受到剧烈疼痛。作为一种常见妇科疾病，子宫内膜异位症的病因至今仍是未解之谜。目前，已经提出了几种假设来解释子宫内膜异位症的原因，包括月经逆行、体腔化生和苗勒管残余物的存在。月经逆行(经血没有从阴道流出，而是流回输卵管，并进入盆腔)是子宫内膜异位症的公认原因。然而，大多数育龄妇女都经历过月经逆行，但只有10%-15%的妇女患上子宫内膜异位症，这表明存在促进子宫内膜异位症发展的其他机制。

长期以来，临床认为子宫腔几乎是无菌的，但子宫内膜异位症和子宫内膜炎症之间存在显著关联，炎症与细菌又密不可分。作为连接子宫的通路，阴道中的大部分细菌是乳杆菌，但当阴道生态失调时，也可检测到其他细菌，如具核梭杆菌。已知梭杆菌属的物种是口腔和胃肠道微生物群的常见成员，且长期以来一直被认为是机会性病原体。但最近的研究表明，某些梭杆菌属物种(例如具核梭杆菌)不仅在牙周炎中发挥重要作用，而且通过诱导多种炎性细胞因子如TGF-β，在致癌作用中发挥重要作用。

子宫内膜异位症的生长是良性的，但大量的促结缔组织增生性基质在临床上存在问题，其分泌的生长因子会促进成纤维细胞的强烈增殖和迁移。这些基质成纤维细胞是子宫内膜异位症进展的关键决定因素。活化的肌成纤维细胞含有细胞质微丝相关蛋白，如转运蛋白(TAGLN)、波形蛋白(VIM)和α-平滑肌肌动蛋白(αSMA)。从静止的成纤维细胞到活化的肌成纤维细胞的转变，是由慢性炎症引发的，慢性炎症涉及多种细胞因子的产生。例如，在伤口愈合和慢性炎症(如纤维化和癌症)过程中，静止的成纤维细胞可被激活分化成肌成纤维细胞。那么，子宫内膜异位症与阴道梭杆菌带来的炎性细胞因子有关系吗?

6月14日，日本名古屋大学研究团队在Science Translational Medicine发表题为“Fusobacterium infection facilitates the development of endometriosis through the phenotypic transition of endometrial fibroblasts”的研究成果。此项研究确定了子宫内膜异位症的潜在致病因素：梭杆菌感染。

研究人员设计了一系列研究，以确定TGF-β诱导的子宫内膜成纤维细胞表型转变导致子宫内膜异位症发生的机制，并验证子宫内膜梭杆菌感染促进这些表型转变的假设。首先，在人类中设计了一项观察性研究，以确定子宫内膜异位症患者子宫内膜成纤维细胞特异性表达的基因;然后，设计了一项对强烈表达TAGLN的人子宫内膜成纤维细胞的功能研究;之后，继续研究上游靶点，以确定表型转变是否是由TGF-β以及梭杆菌感染后的全身和局部炎症反应引起的;最后，设计了小鼠体内实验，以确定梭杆菌感染是否促进小鼠子宫内膜异位症的发展，并探索抗生素作为子宫内膜异位症非综合治疗的有效性。

结果发现：

01、子宫内膜异位症患者肌成纤维细胞TAGLN基因表达上调，促进增殖

TAGLN作为钙调蛋白家族的肌动蛋白交联蛋白起作用，并且是肌成纤维细胞的标志物。基因表达谱分析结果表明相对于正常子宫内膜组织，子宫内膜异位症样本中有10个基因上调，3个基因下调。在这13个基因中，只有TAGLN的表达显著增加。过度表达TAGLN会肌成纤维细胞的增殖、迁移和附着。

02、TAGLN通过IL-6促进子宫内膜细胞增殖

肌成纤维细胞在收缩时会产生并分泌多种细胞因子。通过检查TAGLN表达相关的细胞因子，发现IL-6在蛋白质阵列上测试的30种细胞因子和生长因子中最为突出。添加IL-6促进了子宫内膜异位症相关细胞增殖。在临床样本中，子宫内膜异位症患者来源样本的IL-6表达显著增加，TAGLN的蛋白表达与这些组织中的IL-6呈正相关。

03、TGF-β1诱导TAGLN的表达

TGF-β1是在子宫内膜异位症中起主要作用的关键生长因子，TGF-β1通过与其启动子结合的sma和mad相关(SMAD))诱导肌成纤维细胞相关基因，包括TAGLN。相对于正常子宫内膜，子宫内膜异位症患者组织中基质细胞和上皮细胞中TGF-β1和TGF-β受体1(TGF-βR1)的丰度均增加。体外实现表明TGF-β1上调细胞中TAGLN的表达，而SB431542可消除这种上调。SB431542是SMAD2/3介导的信号转导的特异性抑制剂。这些发现表明，表观遗传调控参与了通过TGF-β信号从静止成纤维细胞向肌成纤维细胞的转变。

04、梭杆菌感染影响子宫内膜微环境

子宫内膜微环境中TGF-β的丰度可能与细菌感染有关。与健康患者相比，五种细菌属在子宫内膜异位症患者的子宫内膜中显著增加。在这些细菌属中，排名低第一的Erysipelothrix在患有或不患有子宫内膜异位症的个体的子宫内膜组织中，均未大量存在。排名第二梭杆菌在子宫内膜异位症患者的组织中，显著高于对照组，且浸润子宫内膜异位症患者子宫内膜的细菌主要是具核梭杆菌。

具核梭杆菌可通过其膜脂多糖诱导先天免疫反应，数量增加的CD163阳性M2巨噬细胞可产生TGF-β1，而巨噬细胞是子宫内膜异位病灶内最丰富的免疫细胞。与对照组相比，浸润子宫内膜组织的巨噬细胞和TGF-β1数量显著增加。体外试验表明，即使是热灭活的具核梭杆菌也能促进M2巨噬细胞形成，并刺激产生TGF-β1。这些数据表明子宫内膜中的具核梭杆菌可能通过上调TGF-β1信号影响成纤维细胞中TAGLN的丰度。

05、具核梭杆菌感染促进子宫内膜异位症，抗生素治疗可缓解

通过小鼠阴道感染具核梭杆菌的体内实验，表明TAGLN蛋白在具核梭杆菌感染后的子宫内膜异位症中的表达。两种不同类型的抗生素甲硝唑(MZ)和氯霉素(CP)对具核梭杆菌敏感，在供体小鼠感染后每天经阴道给药，持续5天。经过一周的抗生素治疗后，具核梭菌浸润不再存在，供体小鼠子宫内膜和受体小鼠子宫内膜异位病变中的M2巨噬细胞浸润、TGF-β1和TAGLN表达均降低。MZ或CP抗生素治疗可能有助于治疗子宫内膜异位症。

这项研究通过证明子宫内膜的梭杆菌感染可能导致疾病，进一步了解了子宫内膜异位症的发病机制：梭杆菌感染激活TGF-β信号，诱导TAGLN表达，促进异位子宫内膜细胞增殖。梭杆菌优先感染部分患者子宫内膜的原因尚不明确。研究表明，由于口腔内具核梭杆菌的血源性传播，导致宫内感染。这种传播主要发生在怀孕期间，此时流向胎盘的血流量普遍增加。由于子宫内膜异位症患者通常未生育，因此也可以考虑通过阴道传播。

目前，子宫内膜异位症的治疗为激素疗法，例如长期排卵抑制，不仅有副作用，还使女性在治疗期间不能怀孕。顽固性盆腔疼痛通常需要手术治疗，但手术切除子宫内膜异位病灶后，高复发率是大概率问题。此项研究揭示了子宫内膜异位症的潜在致病机制，并用MZ或CP根除，可能是改善这种疾病治疗的一种选择。因此，将抗生素与激素治疗等其他疗法相结合可能是另一种有效方法，有望在未来的临床试验中得到检验。

这项研究有一些局限性。首先，该研究缺乏直接证据支持子宫内膜中梭杆菌的存在促进逆行月经后子宫内膜异位症的假设。许多研究记录了导致子宫内膜异位症的机制，因此需要进一步的精确研究;其次，需要进行临床研究，以确定针对梭杆菌的抗生素治疗是否对子宫内膜异位症患者真正有效。